發稿時間：2022-05-18 來源： 動脈網
雄激素受體（AR）與新冠發病機理的關聯性，讓開拓藥業（09939.HK）與海創藥業（688302.SH）正激烈爭奪國產首個“新冠口服特效藥”的桂冠；而大洋另一面，羅氏（Roche）、輝瑞（Pfizer）等全球頂尖藥企正在開發雌激素受體（ER）小分子藥物，并投入巨大。
不僅限于AR與ER靶點，抗癌研究一直是全人類醫學研究的重點，全球TOP 10藥企的研發資金流向也毫不例外，腫瘤管線推進成為藥企發展的重中之重。今天我們將整理全球TOP 10藥企研發資金在新冠之外，還投入到了哪些領域？正在積極推進哪些項目？
我們將全球TOP 10研發投入藥企2021年至2022年正在積極推進的項目管線，以適應癥劃分為了腫瘤科、神經科、傳染病等領域，通過公開資料收集進行了系統整理，試著從全球頂尖藥企的資金流向窺見人類醫學研究可能前進的方向。
01 醫學最大投入在抗癌賽道，TIGIT療法、ER降解劑成為熱點
2021年，羅氏（Roche）年收入約714億美元，公司拿出其中160億美元作為當年研發投入資金，約占2021全年收入的23%，相較前年其研發費用投入提高了14%。提高的研發資金，羅氏（Roche）主要用于加大在腫瘤與神經科學領域的投入。
作為一家大型跨國藥企，羅氏（Roche）的醫藥業務除了覆蓋腫瘤學與神經科學，還包括代謝學、血液學、炎癥性腸病、傳染性疾病、眼科、呼吸系統疾病、女性健康、罕見病十大領域。而公司眼下將重點推進處于臨床Ⅲ期新藥管線，其中6條藥物管線涉及腫瘤治療領域，4條藥物管線屬于神經系統疾病和1條是炎癥/免疫學相關藥物管線。
羅氏藥物管線進度（截圖自Roche年報）
羅氏腫瘤治療“TIGIT療法”折戟，“ER降解劑”會成功跑出嗎？
我們可以看到，在Roche接下來重點推進的11條管線中，數半來自腫瘤治療領域，涉及彌漫性大B細胞淋巴瘤（RG6026）、小細胞肺癌（RG6058）、乳腺癌（RG6114）、去勢抵抗性前列腺癌（RG7440）、濾泡性淋巴瘤（RG7828）和非小細胞肺癌（RG7853）。其中RG6058管線產品即“tiragolumab”Roche將加大研發力度，這是一種抗TIGIT療法。
TIGIT是T細胞免疫球蛋白與ITIM結構域蛋白（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）的總稱，在腫瘤免疫抑制中的作用和PD-1/L1類似，主要在T細胞和自然殺傷細胞等淋巴細胞表面表達，屬于癌癥免疫療法的新興熱門靶點。
研究發現，TIGIT通過結合抗原呈遞細胞或腫瘤細胞表面的特定蛋白，從而下調免疫細胞的活性。因此，通過抗體阻斷TIGIT信號通路，有可能增強機體對癌細胞的免疫反應，提高抗腫瘤活性。TIGIT作為新興腫瘤學靶點近年來越發受到海內外大藥廠的關注。
Roche的“tiragolumab”是首款被美國FDA授予突破性療法認定的抗TIGIT療法。但在今年3月30日，Roche TIGIT療法聯合開發方基因泰克在其官網宣布，Tiragolumab在與PD-L1單抗Tecentriq以及化療一線聯合治療小細胞肺癌（ES-SCLC）的Ⅲ期臨床試驗中，沒有達到無進展生存期（PFS）的主要終點；但Tiragolumab將會繼續在非小細胞肺癌和其他癌癥類型中進行試驗。
不幸的是，就在5月11日，Roche宣布其“PD-L1+TIGIT”聯合一線治療非小細胞肺癌（NSCLC）Ⅲ期臨床的中期數據也未達到PFS主要終點。這對很多抗腫瘤企業來說，在信心上是一次不小的打擊。
除了上述處于臨床Ⅲ期的抗癌新藥，Roche在接下來還將重點推進“giredestrant”的一項關鍵研究。giredestrant是一款口服選擇性ER（雌激素受體）降解劑（SERD），雌激素通過附著在ER上促進HR陽性乳腺癌細胞生長，所以giredestrant讓ER降解通過阻斷該功能從而阻止雌激素的作用，輔助治療ER陽性、HER2陰性絕經后早期乳腺癌（eBC）患者。
諾華接力肺癌“TIGIT療法”，與百濟神州達成29億美元合作
和羅氏（Roche）一樣，諾華（Novartis）也正在開發抗TIGIT療法。
2021年年底，Novartis與百濟神州達成合作，獲得其TIGIT抗體療法Ociperlimab的主要海外權益。該項合作高達29億美元，包括3億美元的預付款，6~7億美元的額外付款，以及接近20億美元的里程碑付款和20~25%的銷售額分成。目前，Ociperlimab針對肺癌的兩項Ⅲ期臨床試驗正在開展中。
在更早些時候，2021年初Novartis與百濟神州就曾宣布達成抗PD-1療法“替雷利珠”單抗的合作，合作總金額也超過了22億美元。同時，Novartis也向FDA提交了“替雷利珠”單抗用于治療食道鱗狀細胞癌的申請。
ER降解劑熱度不減，阿斯利康18條抗癌管線進入臨床Ⅲ期
同樣的，阿斯利康（AstraZeneca）也在開發ER降解劑藥物——camizestrant，這是一個口服選擇性ER降解劑（ngSERD），目前處于臨床Ⅱ期研究階段。
整體來看，在腫瘤治療方面，AstraZeneca在2021年-2022年總計推進了13個抗癌項目進入臨床Ⅲ期，使公司處于臨床Ⅲ期研究階段的腫瘤治療管線數量達到18條。
除了ER降解劑，AstraZeneca還在加大對免疫檢查點抑制劑英飛凡、抗體偶聯藥物Enhertu及datopotamab、deruxtecan的研發投入。
其中，英飛凡是聯合SoC含鉑化療的PD-1/PD-L1免疫療法，先后獲得美國、歐盟以及中國藥監局的上市許可，用于治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。
而Enhertu和datopotamab deruxtecan是AstraZeneca與第一三共合作開發的新一代ADC藥物，Enhertu被設計靶向HER2，以治療HER2陽性轉移性乳腺癌患者，已在美國上市；datopotamab deruxtecan被設計靶向TROP2靶點，以治療非小細胞肺癌（NSCLC）和三陰性乳腺癌（TNBC），正處于臨床Ⅰ期。
輝瑞加入ER降解劑研發，與小分子降解劑巨頭Arvinas開發乳腺癌相關新藥
乳腺癌似乎是輝瑞（Pfizer）除了新冠項目外，近年來在重點推進的藥物治療領域。公司旗下有四個針對不同階段乳腺癌的管線：Ibrance（CDK 4/6抑制劑）與ARV-471的聯合用藥、CDK 2/4/6抑制劑、KAT6A表觀遺傳修飾劑 、B7H4/CD3雙特異性抗體。
輝瑞藥物管線進度（截圖自Pfizer官方）
其中，ARV-471正是Pfizer與小分子降解劑巨頭Arvinas的合作開發的針對ER降解劑，輝瑞（Pfizer）已預付了超過6.5億美元，向Arvinas投資3.5億美元。ARV-471與CDK 4/6抑制劑Ibrance聯合用藥目前也已進入臨床Ⅱ期研究階段，將測試ARV-471與Ibrance在轉移性乳腺癌不同治療線上的療效。
同時，Pfizer開發的新一代CDK抑制劑旨在克服初代乳腺癌治療的耐藥性問題。針對乳腺癌的KAT6A表觀遺傳修飾劑與B7H4/CD3雙特異性抗體目前正處于臨床Ⅰ期。
雙喜臨門，強生BCMA/CD3雙抗提交上市申請，聯合開發CAR-T療法獲批上市
對強生（Johnson & Johnson）來說，在腫瘤治療上是喜訊不斷，公司與傳奇生物聯合開發的靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法Carvykti在2022年3月1日獲得了美國FDA的上市批準，將用于治療既往接受過4種及其以上治療的復發或難治性多發性骨髓瘤（R/R MM）患者。
這次與中國公司傳奇生物的成功合作，潛在促使強生加大了與中國藥企合作的意愿，并且已經與兩家中國公司擬談判合作協議，公司名稱暫未披露。
另一方面，針對R/R MM，強生也開發了現貨型的T細胞療法Teclistamab。這是一款能夠同時靶向T細胞CD3和MM細胞BCMA的IgG4雙抗，可將CD3+T細胞重新定向到表達BCMA的骨髓瘤細胞，以誘導針對靶細胞的細胞毒作用。
此前Teclistamab曾獲得FDA授予的突破性療法資格；2021年12月29日，強生已經向FDA提交了該藥物的生物制劑許可申請（BLA）。
百時美施貴寶將投入30億美元合作開發，重點推進R/R MM等腫瘤管線
和強生類似，百時美施貴寶（BMS）針對R/R MM的新藥也在2021年獲得了上市許可。腫瘤治療是百時美施貴寶（BMS）研發的重要方向，公司旗下大部分管線都是針對實體瘤、血液病和免疫學疾病的項目。
在2021年2月，美國FDA授予百時美施貴寶（BMS）旗下靶向CD19的自體CAR-T細胞療法Breyanzi的補充生物制品許可申請（sBLA）優先審評資格，以擴大其目前的適應癥，用于治療一線治療失敗后的復發/難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。
一個月后，百時美施貴寶（BMS）與藍鳥生物（Bluebrid Bio）合作開發的抗B細胞成熟抗原（anti-BCMA）導向的CAR-T細胞療法Abecma獲得歐盟委員會附條件批準上市，用于治療復發和難治性多發性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。
值得一提的是，Abecma在2021年銷售額為1.5億美元，高商業價值讓百時美施貴寶（BMS）決定放棄另一款同樣針對R/R MM的臨床Ⅰ期管線“bb21217”，該項目于2017年由百時美施貴寶（BMS）與藍鳥生物（Bluebrid Bio）分拆出去的2seventy bio公司聯合開發。
最后，今年百時美施貴寶（BMS）還與Century達成聯合開發iPSC衍生同種異體細胞療法的合作，涉及多達四個針對血液系統惡性腫瘤、實體瘤的項目。Century初期將獲得1.5億美元現金，未來有可能獲得超過30億美元的開發、監管和商業里程碑付款。
收購TeneoOne，艾伯維獲得BCMA/CD3雙抗，也步入R/R MM藥物開發
艾伯維（AbbVie）在2021年通過收購TeneoOne也步入了多發性骨髓藥物開發領域。
2019年，AbbVie與Teneobio及其子公司TeneoOne達成一項全球戰略協議，共同開發和推廣TNB-383B。這是一款全人源BCMA/CD3雙抗，和強生T細胞療法Teclistamab有著同樣的雙靶點靶向。
協議規定，TeneoOne可獲得9000萬美元預付款，并負責TNB-383B臨床Ⅰ期的研究。而艾伯維則可獲得收購TeneoOne的獨家選擇權和領導TNB-383B后續開發和推廣的權益。不到兩年后，AbbVie就花了4億美元獲得了該藥物的獨家使用權。
TNB-383B臨床Ⅰ期初步數據顯示，近80%的患者對該藥有反應，超過四分之一的病人擺脫了這種疾病的所有癥狀。
葛蘭素史克：研發資金重點流入子宮內膜癌新藥Jemperli研發中
葛蘭素史克（GSK）在2021年有兩款新藥獲批，一款是PD-1單抗Jemperli，另一款是HIV治療藥物Cabenuva。其中，Jemperli是第一個被批準用于治療子宮內膜癌的PD-1療法，這是一款人源化抗PD-1單克隆抗體。
作為一種單藥療法，Jemperli可用于治療接受含鉑化療期間或之后病情進展、錯配修復缺陷（dMMR）復發性或晚期子宮內膜癌患者。此前，該藥還被FDA授予了突破性藥物資格（BTD）和優先審查資格。
禮來：治療套細胞淋巴瘤，新一代BTK抑制劑已提交上市申請
2021年12月15日，禮來（Eli Lilly）宣布已向FDA滾動遞交下一代BTK抑制劑pirtobrutinib（LOXO-305）新藥上市申請（NDA），用于治療套細胞淋巴瘤。
LOXO-305是一種在研的、口服、高選擇性非共價酪氨酸激酶（BTK）抑制劑。該藥通過可逆結合BTK，可在獲得性耐藥C481突變下保持活性，提供持續的高靶向覆蓋率，并避免其他非共價BTK抑制劑脫靶所致的并發癥。
02 神經治療熱度升溫，7家頭部藥企布局重點AD/PD
神經治療領域最熱的兩個研究方向是阿茲海默癥（AD）與帕金森?。≒D）。
在阿茲海默癥（AD）上，據《世界阿爾茲海默癥2018年報告》顯示，全球大約每3秒就有一位癡呆患者，全球目前至少有5000萬癡呆患者，預計2050年這個數字將達到1.5億；其中，有約60%-70%為AD患者。
帕金森?。≒D）是全球第二大神經退行性疾病，僅次于阿爾茲海默癥。據2018年數據統計，全球約有1000多萬人患有PD。
禮來是在AD上投入最多的企業，新藥donanemab已提交BLA申請
禮來（Eli Lilly）是在阿茲海默癥（AD）投入最多的企業之一，Eli Lilly的2021年主要研發支出與兩項研究項目有關，其一是阿茲海默癥治療藥物donanemab，其二是2型糖尿病治療藥物tirzepatide。
Donanemab是一種靶向N3pG的單克隆抗體，用于治療早期阿茲海默癥，曾獲得美國FDA突破性療法認定（BTD），目前公司已向FDA滾動提交生物制品許可申請（BLA），尋求加速批準該藥。
Eli Lilly最受關注的是正是donanemab與渤健公司Aduhelm（aducanumab）的對比。Aduhelm在2021年通過加速審批方式被FDA批準用于治療AD，成為自2003年以來首個獲批治療AD的新療法，但是FDA外部專家小組卻以壓倒性多數投票反對推薦該藥物。
從donanemab臨床Ⅱ期試驗數據來看，在清除淀粉樣斑塊方面，donanemab比Aduhelm更有效。公司也正計劃啟動一項頭對頭3期臨床試驗（TRAILBLAZER-ALZ 4），在早期有癥狀AD患者中開展，比較donanemab與渤健AD藥物aducanumab清除大腦淀粉樣斑塊的優越性。
在AD領域，Eli Lilly不止這一款產品，如的solanezumab和zagotenemab，二者都是靶向tau蛋白的抗體藥物。不過，這兩款藥物從目前公司的臨床進展來看，都已經被Eli Lilly放棄，solanezumab在輕度和早期阿茲海默癥的患者進行的3期臨床試驗進展緩慢，zagotenemab中期試驗失敗。
羅氏神經科學布局重點：AD與MS
羅氏（Roche）在2021年還重點增加了在神經科學領域的項目研發投入，主要包括針對阿茲海默癥（AD）的RG1450項目和針對多發性硬化癥（MS）的RG7845項目。
RG1450即“Gantenerumab”，這是一款皮下注射用全人源化IgG1單克隆抗體，可結合并中和與AD相關的β-淀粉樣蛋白聚集，當大腦中β-淀粉樣蛋白以斑塊形式積聚會干擾腦細胞的正常功能。目前，羅氏（Roche）正在進行Gantenerumab的臨床Ⅲ期試驗。
RG7845即“Fenebrutinib”，這是一款口服BTK抑制劑，以一種新的方式與BTK靶點結合。BTK是連接B細胞受體（BCR）信號、趨化因子受體信號、Toll樣受體（TLR）信號的關鍵分子，能夠調節正常B細胞的增殖、分化與凋亡。BTK的異常會導致嚴重的免疫缺陷，如MS，即免疫系統開始攻擊包覆神經纖維的保護鞘（髓磷脂），導致大腦無法與身體其他部分進行溝通，造成永久性損傷、退化。Roche也正在進行臨床Ⅲ期試驗。
諾華與比利時UCB生物制藥公司合作，開發PD新藥
2021年，諾華（Novartis）投入15億美元與比利時制藥公司優時比（UCB）合作，共同研發兩個抗帕金森?。≒D）藥物UCB0599和UCB7853。其中，UCB0599是一類小分子α-觸核蛋白錯誤折疊抑制劑，目前處于臨床Ⅱ期試驗階段
根據協議，UCB在完成UCB0599的Ⅰ期臨床試驗后，Novartis將對是否參與UCB7853的研發作出決定。如果Novartis確實行使了選擇權，并且藥物最終獲得批準，UCB將在歐洲和日本市場負責營銷，而Novartis則負責美國市場和世界其他地區。
艾伯維與美國Calico生物制藥公司合作，開發PD新藥
2021年，艾伯維（AbbVie）擴大了與美國生物制藥公司Calico的合作，雙方各將出資5億美元再次擴展合作，以研發治療神經退行性疾病和癌癥的療法。
AbbVie與Calico的合作始于2014年，Calico將負責研究和早期開發直至2025年，并將合作項目推進至2a期直至2030年。AbbVie將繼續支持Calico的早期研發工作，在完成2a期研究后，將有權選擇管理后期開發和商業活動。
03 傳染病及其他領域：Merck、GSK重推HIV藥物，BMS抗凝血藥物即將上市
Merck
默克（Merck）研發的重心在艾滋病上，但是卻在2021年受到了重創。
2021年11月，由于Merck旗下HIV治療新藥MK-8507與islatravir（MK-8591）聯合治療臨床數據顯示，受試患者出現了白細胞減少的副作用，公司暫停了MK-8507的開發。
幾周后，FDA對Merck艾滋病毒項目實施了6個全部和7個部分的臨床控制，影響了Merck旗下治療HIV不同劑型、不同組合方案的各類藥物管線的臨床進展。同時，Merck也暫停了islatravir與吉利德旗下lenacapavir聯合用藥的試驗。
2022年，Merck的研發計劃也不穩定。1月，FDA否認了Merck旗下已經獲得日本衛生監管機構批準的慢性咳嗽藥物gefapixant。
所以，Merck只能寄希望于FDA能批準公司自主研發的肺炎球菌病疫苗Vaxneuvance用于6周至17歲的兒童人群，預防由15種肺炎鏈球菌血清型引起的侵襲性肺炎球菌?。↖PD）。此前，該疫苗已經在2021年7月獲得FDA批準上市，用于18歲及以上成人群體預防IPD，而針對6周至17歲的兒童人群的適用，FDA的監管決定將期限延至2022年7月1日。
GSK
與Merck的波折不同，2021年葛蘭素史克（GSK）旗下的HIV治療藥物Cabenuva獲得了FDA的批準，用于治療年齡在12歲及以上、體重在35公斤以上及以上、無治療史、均無或對瑞爾匹韋失敗、已實現病毒學抑制（HIV50復制/多者的）HIV感染。
Cabenuva將HIV患者的每日服藥改為每個月接受一次治療，這無論對公司還是對患者來說都是一場勝利。
Novartis
2021年，諾華（Novartis）并購了Gyroscope Therapeutics，獲得了基因療法GT005，其適應癥為治療地理萎縮，這是一種AMD的晚期病變。根據協議，Novartis將支付8億美元的預付款，和高達7億美元的潛在額外里程碑付款。
據悉，目前GT005已經進行了3個臨床試驗，包括2個Ⅱ期臨床，其中1項有望在今年10月獲得結果。
AbbVie
在眼科疾病治療上，AbbVie也在開發一次性基因療法RGX-314，以治療慢性視網膜疾病。該療法通過AAV8載體將轉基因遞送給細胞，產生抑制血管內皮生長因子（VEGF）的抗體片段。如果試驗順利，艾伯維（AbbVie）計劃在2024年遞交生物制劑許可申請。
BMS
百時美施貴寶（BMS）值得關注的是公司旗下自主開發的抗凝血藥物milvexian，這是一款口服XIa凝血因子抑制劑，可以防止接受全膝關節置換手術的患者的血凝塊，而且不會增加出血的風險。
同時，BMS正在測試milvexian在預防中風、小型中風、繼發性中風的潛力。
Pfizer
2021年，輝瑞（Pfizer）公司與Beam Therapeutics公司合作開展了一個針對肝臟、肌肉和中樞神經系統等罕見遺傳疾病的三靶點研究項目。Pfizer也正在與Valneva合作開發一種萊姆病疫苗。萊姆病是一種由細菌引起的傳染病。
此外，Pfizer正在推進一種一次性的基因療法，以治療假肥大性肌營養不良。Pfizer其他具有前景的藥物還包括ponsegromab，這是輝瑞（Pfizer）自主研發的一種GDF15單克隆抗體藥物，目前正在進行針對惡病質肌肉萎縮病癥的臨床Ⅰ期。公司計劃擴展其適應癥到其他惡病質疾病上，包括心力衰竭和慢性阻塞性肺病。
AstraZeneca
2012年，阿斯利康（AstraZeneca）以10億美元收購了Ardea，獲得了URAT1抑制劑verinurad。過去，AstraZeneca在verinurad針對痛風、慢性腎病和心力衰竭等適應癥上進行了20多項臨床試驗，但在去年年底該項目宣布失敗。
Eli Lilly
2在免疫學領域，禮來（Eli Lilly）向FDA遞交了mirikizumab用于潰瘍性結腸炎（UC）的申請，并在今年2月公布了第一個Ⅲ期臨床試驗結果。臨床結果顯示mirikizumab可以顯著改善許多中度至重度UC患者的生活質量，有望成為Eli Lilly的下一個重磅藥物。
同時，Eli Lilly開發的新型單克隆抗體（mAb）藥物lebrikizumab在特應性皮炎的晚期研究也取得了成功，公司計劃在2022年底在全球范圍內提交上市申請。
也有不幸的消息，由于Ⅲ期試驗結果的不理想，Eli Lilly在2021年停止了baricitinib治療狼瘡的研究。不過其針對成人重度斑禿（alopecia areata，AA）的臨床研究還正在開展中，初步臨床效果可觀。
Johnson & Johnson
2021年，強生公布了旗下呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗的Ⅱ期臨床試驗數據，在65歲及以上成人中預防RSV相關的下呼吸道疾病有效性為80%，已獲得FDA授予的突破性療法認定。
另一方面，強生停止了針對特應性皮炎的bermekimab藥物研究，使其虧損超過6億美元。該藥物是強生在2019年從XBiotech收購而來。
